Alzheimerin tauti on maailman yleisin muistisairaus, ja sen kehittymiseen vaikuttaa monimutkainen geneettisten ja ympäristötekijöiden vuorovaikutus. Taudin geneettisen taustan ymmärtäminen on keskeistä diagnostiikan parantamiseksi, sairastumisriskin ennustamiseksi ja kohdennettujen hoitomuotojen kehittämiseksi. Nyt julkaistussa tutkimuksessa yhdistettiin koko genomin kattavia assosiaatiotutkimusaineistoja noin miljoonalta eurooppalaista syntyperää olevalta henkilöltä, mukaan lukien yli 128 000 Alzheimer-potilasta ja lähes 850 000 verrokkia.
Yhteistyössä oli mukana useita kansainvälisiä tutkimuskonsortioita, kuten European Alzheimer and Dementia Biobank (EADB), Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC) sekä FinnGen-hanke. Yhdistämällä 52 tutkimuksen sekä useiden suurten biopankkien aineistoja tutkijat pyrkivät tarkentamaan Alzheimerin taudin geneettistä maisemaa ja tunnistamaan uusia riskimuutoksia.
Syvempää ymmärrystä taudin mekanismeista
Nature Genetics -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tunnistettiin 91 Alzheimerin tautiin liittyvää geneettistä lokusta, joista 16 oli aiemmin tuntemattomia. Lisäksi 56 näistä lokuksista liittyi erityisesti diagnosoituun Alzheimerin tautiin, kun taas osa vaatii vielä lisävarmennusta.
Tulokset vahvistavat käsitystä siitä, että Alzheimerin tauti on taustaltaan vahvasti polygeeninen eli lukuisat geneettiset tekijät vaikuttavat osaltaan hieman kokonaisriskiin. Tutkijat havaitsivat myös useita toisistaan riippumattomia signaaleja samoilla geneettisillä alueilla, mikä viittaa monimutkaisiin säätelymekanismeihin.
Monet löydetyistä geneettisistä signaaleista kohdistuvat biologisiin reitteihin, jotka liittyvät beeta-amyloidin kertymiseen, tau-patologiaan, rasva-aineenvaihduntaan, immuunivasteeseen sekä solujen endosomaalisiin ja lysosomaalisiin prosesseihin. Nämä reitit ovat nykykäsityksen mukaan olennaisia Alzheimerin taudin synnyssä ja etenemisessä.
Näihin riskialueisiin liittyvien geenien havaittiin ilmentyvän voimakkaasti mikrogliasoluissa, jotka ovat aivojen immuunisoluja. Tulokset tukevatkin kasvavaa näyttöä siitä, että immuunivaste ja aivojen tulehdustila ovat keskeisessä roolissa Alzheimerin taudissa.
Tunnistettujen geenilokusten perusteella tutkijat kehittivät polygeenisen riskipisteytyksen, joka kuvaa kumulatiivista geneettistä riskiä tunnetun APOE-geenin vaikutuksen lisäksi. Korkeimman geneettisen riskin omaaville henkilöille kehittyi keskimääräisen riskin henkilöihin verrattuna kaksi kertaa todennäköisemmin vakavia Alzheimerin tautiin liittyviä aivomuutoksia, kuten tau-patologiaan liittyviä neurofibrillikimppuja ja beeta-amyloidiplakkeja. Vaikka polygeenisen riskipisteytyksen ennustearvo on vielä rajallinen, se auttaa tunnistamaan korkeamman riskin yksilöt merkittävästi entistä paremmin ja voi tukea taudin varhaista havaitsemista.
Kohti yksilöllisempää Alzheimerin taudin ehkäisyä ja hoitoa
Kaiken kaikkiaan tutkimus tuotti yhden tähän mennessä kattavimmista Alzheimerin taudin riskiin liittyvistä geneettisistä kartoista. Uusien riskialueiden ja biologisten reittien tunnistaminen antaa lähtökohtia tutkia tarkemmin hermoston rappeutumisen molekulaarisia mekanismeja, löytää uusia lääkekohteita, parantaa riskin ennustamista ja varhaista diagnostiikkaa sekä kehittää yksilöllisiä hoito- ja ehkäisystrategioita. Lisätutkimuksia erityisesti eri väestöryhmissä ja tarkasti kuvatuilla potilasaineistoilla tarvitaan uusien löydösten varmentamiseksi ja niiden merkityksen ymmärtämiseksi Alzheimerin taudissa.
